Болезнь фарби: симптомы, лечение и диагностика, фото

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Причины болезни Фабри

Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.

Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.

В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.

Патогенез

Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.

Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.

Классификация

Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:

• Классическая. Начинается в детстве и раннем подростничестве. Проявляется полиорганным поражением.
• Атипичная. Симптомы дебютируют в зрелом возрасте. Часто наблюдается изолированное повреждение одного органа: почек, сердца, мозга. У представителей мужского пола признаки более выраженные.
• Женская. Данная форма выделяется в англоязычной литературе. Для нее характерно медленно прогрессирующее течение со слабовыраженной симптоматикой, отсутствие ведущего пораженного органа.

Симптомы болезни Фабри

Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.

У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.

Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:

• Анализ активности альфа-галактозидазы. Исследованию подвергается кровь (лейкоциты), сухие пятна крови, материал биопсии почек, культура кожных фибробластов. У мужчин активность фермента снижена. У женщин могут определяться показатели, соответствующие норме, нижней границе нормы или незначительно сниженные.
• Количественный анализ сфинголипидов. Выполняется исследование количества глоботриазилсфингозина в плазме крови, сухих пятнах крови. Тест широко применяется при скрининговых обследованиях. Высокие показатели с большой вероятностью указывают на наличие заболевания. Результаты используются не только для подтверждения диагноза, но и для контроля эффективности лечения.
• Секвенирование ДНК. У больных мужчин мутации диагностируются в гемизиготном наборе, у болеющих женщин или женщин-носителей – в гетерозиготном. Исследуется ген GLA. Обнаружение в его структуре мутационных изменений является самым точным способом диагностики болезни Фабри, особенно в отношении женщин.
• МРТ головного мозга. На снимках Т2 часто присутствует высокоинтенсивный сигнал в белом веществе теменной и фронтальной коры. На Т1-взвешенном изображении выявляется гиперинтенсивный сигнал в сером веществе глубоких структур. Болезнь характеризуется изолированным поражением заднего бугорка таламуса. Кроме того, выявляются сосудистые мальформации.
• ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Типична гипертрофия левого желудочка, на раннем этапе заболевания – укорочение интервала P-R, на позднем этапе – предсердно-желудочковая блокада. На МРТ визуализируется позднее попадание контраста на внутреннюю поверхность левого желудочка.

Лечение болезни Фабри

Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.

При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.

Прогноз и профилактика

Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.

Болезнь Фабри: симптомы, диагностика, лечение, рекомендации

Болезнь Фабри (Андерсона-Фарби) относится к тому виду генетических заболеваний, с которыми врачи в своей практике сталкиваются крайне редко.

Из-за мутации гена определённый вид жиров гликосфинголипидов накапливается в клетках организма и вызывает нарушение работы почек, органов зрения, сердца, нервной системы, кожных покровов и т.д. При своевременной диагностике и правильно проведенной заместительной терапии можно приостановить ее развитие и увеличить продолжительность жизни пациента.

Болезнь впервые описана в 1898 г врачами Джон Фабри (Германия) и Вильямом Андерсоном (Великобритания) независимо друг от друга. Она имеет низкую частотность, но отмечается во всех этнических группах. По причине низкой частотности ранняя диагностика затруднена. Самая распространённая её форма – атипичная с поражением какого-либо одного органа.

Болезнь Фабри – дефицит фермента

Причиной болезни Фабри является снижение или отсутствие фермента альфа-галактозидазы, вызванное мутацией гена, который отвечает за его активность. При недостатке фермента в лизосомах клетки накапливаются промежуточные продукты обмена, нарушается метаболизм мембранных гликосфинголипидов.

При скоплении продуктов обмена в малых и крупных сосудах в организме начинают постепенно развиваться патологические процессы. Первыми признаками являются характерные кожные высыпания пурпурного цвета, приступы лихорадки и острая боль в руках и ногах – в первую очередь страдают кисти и стопы.

Причины

Поскольку синдром Фабри наследственное заболевание, важно понять, каким образом это происходит. Это Х-сцепленное заболевание с доминантным признаком наследования, хотя ранее оно считалось рецессивным. Его вызывает дефект Х-хромосомы, что чаще отмечается у мальчиков.

Обусловлено это тем, что у мужчин X и Y хромосомы, а у женщин две X-хромосомы. Женщина передает мутировавшую хромосому и дочери, и сыну; мужчина – только дочерям.

Все дочери больного мужчины и здоровой женщины будут носительницами бракованного гена, а сын может быть полностью здоров и не передавать его потомкам. Мальчик может получить его только от матери, при чем болезнь будет развиваться по классическому сценарию.

При наличии мутировавшей хромосомы у женщины клинические проявления болезни менее выражены, она развивается позже, и прогрессируют значительно медленнее, чем у мужчин. В большинстве случаев развивается по атипичному сценарию.

Симптомы

Болезнь начинает развиваться ещё во внутриутробный период, так как обусловлена наследственным фактором. Но поскольку она прогрессирует медленно, первые признаки отмечаются у мальчиков в возрасте 6-12 лет, иногда еще позже. У женщин признаки болезни появляются значительно позже, иногда после 50 лет.

У взрослых отмечается поражение только какого-то одного органа. При этом диагностика болезни затрудняется сходностью симптомов с распространёнными заболеваниями. Признаки ишемического инсульта, сердечной, почечной недостаточностей или невропатические боли могут оказаться проявлением симптома Фабри.

Клиническими проявлениями патологий органов и систем могут стать:

• Кожные высыпания ангиокератомы. Пятна размером в несколько миллиметров пурпурно-красного цвета. Появляются в области пупка, паховой области, на пальцах, коленях, на лице и т.д. По структуре это увеличенные участки кровеносных сосудов с несколькими образовавшимися слоями кожи. Не доставляют особого беспокойства пациенту, кроме эстетического. При надавливании на них не исчезают и не болят. Увеличиваются с ростом ребенка.
• Полиневропатии. Один из самых характерных признаков заболевания. Проявляется в виде жгучей боли в конечностях, которая появляется при температурных перепадах и незначительных воздействиях. Боли сопровождаются длительным жжением, покалыванием, «мурашками», может отдавать и в другие части тела. Длятся до нескольких дней. Боль сильная и не снимается сильными анальгетиками.
• Нарушение потоотделения. Снижается или полностью отсутствует потоотделение при температурных перепадах (реакция на жару) и при повышении температуры тела.
• Заболевания ЦНС. Проявляются в виде ишемических или геморрагических инсультов, вызванных отложениями церамидов на стенках сосудов. Как правило, этот вид проявления болезни Фабри характерен для людей молодого возраста и является показанием для более глубокого обследования.
• Нарушение кровообращения. Проявляется в развитии тромбов в периферических венах, тромбоэмболии, которая может стать причиной смерти пациента.
• Костно-суставные изменения. Боли в суставах, периодическое повышение температуры, высокий показатель СОЭ приводят к деформации суставов кистей и ступней, заболеваниям головки бедренной кости (некроз). Из-за недостатка кальция в костях позвоночника развивается остеопороз.
• Патологии почек. Первый признак – выделение белка с мочой (протеинурия). Постепенно количество белка в организме уменьшается, что приводит к появлению отёков. В организме возрастает содержание токсинов и развивается хроническая почечная недостаточность. Поражение почек приводит к повышению артериального давления, что усиливает нагрузку на сердце и ЦНС. Лечением почечной недостаточности является либо пересадка почки, либо постоянное проведение гемодиализа. Во многих случаях это заболевание становится причиной смерти пациента.
• Заболевания сердца. У большинства больных болезнь Фабри вызывает утолщение стенок левого желудочка (гипертрофию) еще в молодом возрасте. Гипертрофическая кардиомиопатия заключается в том, что кровеносные сосуды сердца не в состоянии доставить необходимое количество глюкозы в ткани миокарда. Это приводит к стенокардии или к инфаркту миокарда. С нарушениями сердечного ритма связаны митральная недостаточность или стеноз аорты.
• Слух и координация движений. У больных синдромом Фабри часто отмечается шум в ушах, вестибулярные нарушения. Наступает ранняя глухота, отмечаются нарушения в походке.
• Офтальмологические проблемы. Проявляются в помутнении роговицы в виде завитков. Способствует формированию катаракты, дистрофии сетчатки и приводит к слепоте. Проблема отмечается в 70-90% случаев больных синдромом Фабри.

Формы развития заболевания

Различают три формы болезни Фабри:

• Классическая. Первые характерные признаки заболевания ярко выражены в раннем возрасте – до 20 лет.
• Атипичная. Проявляется в более позднем возрасте в виде поражения сердца, почек, головного мозга. Диагностика значительно осложнена.
• Женская. Проявляется значительно позже, чем у мужчин. Симптомы слабо выражены, форма течения самая лёгкая.

Диагностика

Сложность в постановке диагноза заключается в том, что врач изначально должен заподозрить болезнь Фабри и назначить проведение необходимых анализов. Поскольку случаи заболевания крайне редкие, в основном лечат пациента по имеющимся симптомам без уточнения окончательного диагноза.

Для диагностики проводятся лабораторные и инструментальные исследования. Они включают:

• Анализ на активность альфа-галактозидазы. Для исследования делают забор крови, берут засохшие пятна крови, проводят биопсию почек. У мужчин активность фермента явно снижена; у женщин показатели могут находиться в норме или отмечаться незначительное снижение.
• Анализ сфинголипидов. Проводится количественный анализ в плазме и сухих пятнах крови. Высокое содержание сфинголипидов подтверждает заболевание. Скрининг проводится также для контроля результатов проводимого лечения.
• Секвенирование ДНК. Исследуется ген GLA на предмет мутационных изменений в структуре. Это один из самых точных способов диагностики синдрома Фарби, в частности у женщин.
• МРТ головного мозга. При исследовании у больных отмечается изолированное поражение заднего бугорка таламуса, выявляются сосудистые мальформации (аномалии, образования).
• В качестве вспомогательных исследований проводятся ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. В результате отмечаются изменения (гипертрофия) левого желудочка.

Методы лечения

Самым эффективным и единственным на сегодня способом лечения является фермент-заместительная терапия. Этот метод позволяет заменить пациенту фермент, которого не хватает в организме у больного. Препараты начали успешно использовать в начале 2000 годов. Их приём позволяет значительно улучшить самочувствие пациента, однако не приводит к полному исцелению.

Фермент-заместительная терапия

Для этого используются рекомбинантные препараты альфа-галактозы. Сегодня успешно применяют Реплагал и Фабразим. Оба вводятся внутривенно, с определённой периодичностью. Процесс инвазии занимает около получаса. Препараты стоят очень дорого, поэтому лечение больных синдромом Фабри оплачивается из федерального бюджета.

Они помогают облегчить состояние больного и частично восстановить утраченные ранее функции почек, снизить болевой синдром, приостановить развитие изменений в левом желудочке сердца, предотвратить хроническую почечную и сердечную недостаточность. Улучшения в состоянии пациента наступают быстрее в случае, если лечение начало проводиться при первых симптомах заболевания.

Симптоматическое лечение

Для улучшения самочувствия больного используют препараты, способные устранить патологические проявления болезни. Для уменьшения болевого синдрома и парестезий назначают антиконвульсанты, кортикостероиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Для снятия боли местно рекомендовано использование пластырей и мазей, в состав которых входит лидокаин.

При проблемах с почками и артериальной гипертензии назначается ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II. В термальной стадии периодично проводят гемодиализ или трансплантацию почки.

При повышенной свёртываемости крови для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии а также снижения риска инсульта назначают прием аспирина или кардиомагнила.

Ангиокератомы (пятна на коже) удаляют при помощи лазера.

Прогноз

При ранней постановке диагноза у пациента с синдромом Фабри прогноз благоприятный. Фермент-заместительная терапия показывает хорошие результаты. Первые процедуры инфузии проводятся стационарно для того, чтобы отследить переносимость препарата, при необходимости скорректировать дозировку. В дальнейшем показано амбулаторное лечение.

Поздно диагностированная болезнь у мужчин прогрессирует значительно быстрее, чем у женщин. Отказ от лечения приводит к смерти от почечных, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Профилактика

Как и другие генетические заболевания, болезнь Фабри не имеет методов профилактики. Возможно только предупреждение появления ребёнка с этой наследственной мутацией. Для этого рекомендована медико-генетическая консультация и проведение пренатальной диагностики.

Специалист-генетик в ходе консультации оценивает анамнез уже на этапе планирования беременности. При необходимости назначается ДНК-диагностика для выявления мутаций в гене GLA у будущих родителей. Врач даёт рекомендации исходя из риска вероятности мутации у будущего ребёнка.

Диагностика у плода проводится на основе анализа амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном тесте родители решают, продолжать или прерывать беременность. Появление на свет больного ребёнка зависит только от выбора родителей.

Болезнь Фарби и ее симптомы

Болезнь Фабри — очень редкое, передающееся по наследству заболевание. Из-за генной мутации в клеточных лизосомах исчезает важный фермент α-галактозидаза. В норме он занимается переработкой лишних жиров (сфинголипидов) ненужных организму. При заболевании липиды накапливаются во всех клетках, что постепенно приводит к их разрушению.

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления. Первое описание дали почти одновременно два врача дерматолога: немец Джон Фабри (1860—1930) и англичанин Вильям Андерсон. Поэтому патология в некоторых странах именуется болезнью Андерсона-Фабри. Авторы заметили существенную связь кожных проявлений при ангиокератоме с выделением белка в мочу, варикозным расширением вен, деформацией пальцев.

Роль лизосом в развитии заболевания

Все клетки имеют свои внутренние механизмы для устранения лишних молекул. Лизосомы – это внутриклеточные структуры в виде мельчайших пузырьков. Они имеют собственную оболочку и наполнены ферментами гидролазами. Внутри поддерживается кислая среда, необходимая для «работы» ферментов. Насчитывается около 40 видов гидролаз. Каждая «курирует» определенную биохимическую реакцию. В случае болезни Фабри – это α-галактозидаза.

Нарушенная работа фермента приводит к накоплению сфинголипидов, в связи с чем появляются неблагоприятные для организма последствия. Жиры в организме человека образуют различные соединения. Сфинголипиды отличаются от обычных фосфолипидов отсутствием глицерина в своей структуре. Этот вид жиров входит в состав оболочки нервных клеток (нейронов). Накопление в лизосомах вызывает увеличение размеров органов, аномалии в костной ткани, поражение легких, почек и другой патологии.

Величина накопленных жиров распределяется в пропорции аналогичной нормальному содержанию в тканях.

Распространенность

Распространённость болезни Фабри среди новорожденных колеблется, по разным данным, от 1 случая на 40 000 детей, родившихся живыми, до 1 на 120 000. Считается, что эта патология занимает второе место после болезни Гоше.

Какой-либо связи с расовыми особенностями не замечено. Наиболее типичны признаки поражения одного органа и легкое течение заболевания.

Кто из родителей «виноват» в наследовании?

Установлено, что в 95% случаев дети получают дефектный ген от матери или отца. При этом мальчики – только от матери, девочки – как от матери, так и от отца. Это доказывает связь мутантных генов с полом, а именно с Х-хромосомой:

• у мужчин одна Х-хромосома, если в ней дефект, то передается она по законам наследования только дочери;
• у женщин две аналогичных хромосомы, при поражении одной из них вероятность передачи патологии составляет 50%, в которые входят и сыновья, и дочери.

У 5% больных не установлена связь с генами родителей. Мутация в гене GLA, ответственном за фермент α-галактозидазу, происходит впервые на уровне организма ребенка. Это имеет значение в диагностике.

Установлены особенности течение болезни Фабри, полученной по материнской линии:

• симптоматика выражена умеренно;
• позднее начало;
• медленно прогрессирующий характер;
• сравнительно легкие изменения в органах и тканях.

Симптомы

Симптомы болезни Фабри могут проявляться у ребенка в раннем детском возрасте и у взрослого человека. Принято различать:

• классическое течение с наличием нескольких признаков;
• неклассическое (атипичное).

Признаки заболевания очень многообразны. Внешний вид – приближается к классическому в возрасте 12-14 лет. Более типичен для мальчиков:

• надбровные дуги и лоб выступают вперед;
• переносица западает;
• нижняя челюсть увеличена;
• большой рот и широкие губы.

Болевой синдром – считается самым ранним и частым проявлением болезни. Возможны 2 типа:

• нейропатическая – в виде жжения, покалывания в ступнях и ладонях;
• кризы – внезапные резкие боли жгучего характера, максимально локализуются в стопах и ладонях, но могут распространяться на другие участки тела, длятся от нескольких минут до недели, изнуряют пациентов, иногда сопровождаются повышением температуры.

Кризы провоцируются изменением погодных условий, перегревом тела, стрессовыми ситуациями, физической нагрузкой, усталостью. Нарушенное потоотделение – вызвано повреждением нервных волокон и клеток потовых желез, отсутствие потливости приводит к непереносимости жары, поскольку организм перегревается.

Быстрая утомляемость, слабость, плохая переносимость физической нагрузки сильная слабость приводит к невозможности двигательной активности, даже при умеренных нагрузках пациенты чувствуют усталость, перегревание, возможно появление приступообразной боли. В тяжелых случаях человек совершенно беспомощен.

Кожные проявления – вспомним, что болезнь Фабри описана по наличию ангиокератом. Это мелкие синюшные высыпания на губах, пальцах рук и ног, в области пупка, наружных половых органах, в промежности, на ягодицах, коленях, локтях, чаще в местах растяжения кожи. Они могут увеличиваться в диаметре до 10 мм со взрослением пациента. Относятся к ранним проявлениям патологии, но не считаются обязательным признаком, поскольку известно достаточно заболеваний с аналогичными высыпаниями.

Симптомы поражения сердца – пациенты жалуются на боли за грудиной, напоминающие стенокардию, по сути своей они вызваны изменением коронарных сосудов, сужением их просвета. Диагностируется гипертрофическая кардиомиопатия (чаще необструктивного типа, редко – с обструкцией, поражением верхушки сердца). Появляются различные аритмии. От нарушения деятельности сердца пациенты умирают. У половины больных обнаруживается пролапс митрального клапана, который сочетается с расширением аорты.

Кератопатия – признак изменений на роговице обнаруживают при осмотре офтальмолога, она называется «воронкообразной», не влияет на зрение.

Изменения слуха – у больных возникает «звон в ушах, шум», часто прогрессирует падение слуха. Со стороны нервной системы – наблюдаются типичные симптомы ишемического инсульта или транзиторных атак (головные боли, головокружение, односторонние парезы-параличи конечностей, нарушения кожной чувствительности). Ранние инсульты у молодых людей без распространенного атеросклероза всегда вызывают подозрение на болезнь Фабри.

Психические нарушения – изменения психики являются последствием течения заболевания с постоянными болями и другими признаками. Пациенты отличаются повышенной тревожностью, мнительностью, переменчивым настроением, неуверенностью, неспособны выполнять точную работу.

Нарушения со стороны почек – характерны для больных детей, многих женщин и мужчин. Изменения в почечной ткани связаны с отложением липидов в эндотелиальном слое сосудов клубочков. Важно, что они приводят к необратимой почечной недостаточности к 40-летнему возрасту пациента и летальному исходу заболевания. Начальные признаки проходят незамеченными.

В отличие от почечной недостаточности при хронических поражениях паренхимы у пациентов нет гипертонии, белок в моче определяется в минимальном количестве, креатинин в крови в норме. Причину отказа функции почек можно установить только при серьезном обследовании.

Суставной синдром – боли и припухлость суставов наблюдается у 1/3 детей. У ребенка возникают боли в мышцах при ходьбе, движениях. Наиболее частый диагноз – ревматизм. Тромбоэмболии глубоких периферических вен конечностей – вызваны увеличением способности тромбоцитов к склеиванию (агрегации), повышением уровня тромбоглобулинов в плазме. Нередки случаи эмболии легочной артерии и портальной вены.

Проблемы диагностики

В связи с редкостью и многогранными признаками, болезнь Фабри трудно диагностировать в обычных лабораториях. Пациенты лечатся у разных специалистов с подозрениями на другую патологию. До правильной постановки диагноза проходит в среднем 12 лет. А это важный упущенный момент лечения.

В РФ ферментными и генетическими заболеваниями занимаются в Лаборатории наследственных болезней обмена веществ при медицинской академии и в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики Центра здоровья детей в Москве.

Для полного обследования проводят:

• расспрос о проявлениях заболеваемости в родословной матери и отца;
• исследование уровня фермента галактозидазы в крови (для женщин норма не считается признаком отсутствия заболевания);
• анализ выделенной ДНК из любого биологического материала;
• измерения уровня фермента в тканях плода в случае выявленной патологии у матери (пренатальная диагностика) для выяснения вероятности наследования болезни ребенком;
• биопсию ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;
• электрокардиографию и эхокардиографию с целью обнаружения нарушений деятельности сердца;
• магниторезонансную томографию головного мозга.

Особенности лабораторной диагностики

Наиболее чувствительными тестами являются:

1. Анализ на активность α-галактозидазы – у мужчин показатель всегда снижен, у женщин чаще находится на нижней границе нормы, поэтому результат не показателен. Для исследования берется кровь из вены с добавлением антисвертывающего вещества. Можно провести проверку по сухим пятнам крови. Этот способ применяется для транспортировки материала в лаборатории из отдаленных районов. Наиболее доступным исследованием считается определение активности фермента в лейкоцитах и фибробластах кожи.
2. ДНК-диагностика проводится по исследованию гена GLA, выявлено около 400 возможных мутаций. Целесообразно обследовать всех возможных родственников. Анализ является наиболее точным, но из-за сложности и дороговизны не может широко применяться.
3. Количество сфинголипидов определяется в плазме крови и в сухих пятнах. Позволяет отличить классическое заболевание от нетипичного течения, проводить контроль за результативностью лечения.

Для пренатальной (дородовой) диагностики заболевания плода исследуют галактозидазную активность в клетках из амниотической жидкости.

Осложнения

Отсутствие доступной диагностики приводит к неправильному лечению, позднему выявлению болезни. У пациентов в тяжелой стадии появляются:

• почечная недостаточность с протеинурией и необратимыми изменениями в паренхиме органа;
• инсульты с неврологическими последствиями;
• нарушение сердечной деятельности в виде инфаркта, гипертрофии левого желудочка, аритмий.

Лечение

Людей, с подозрением на болезнь Фабри, госпитализируют в специальные центры, которые профилированы для лечения и исследований патологий накопления и ферментной недостаточности. Терапия направлена:

• на замещение отсутствующей α-галактозидазы;
• борьбу с негативными последствиями и изменениями в органах и системах.

В качестве заместительной терапии пациенты получают препараты с α- и β-галактозидазой

В РФ аптечная сеть получает для лечения редких болезней 2 вида замещающих препаратов. Реплагал (по химической структуре содержит агалсидазу-альфа) – производится из клеток человека, вводится внутривенно на физрастворе, капельно медленно (в течение 40 минут) каждые 2 недели. Дозировка рассчитывается по возрасту и весу пациента. Противопоказан детям до 7 лет (нет исследований), беременным и кормящим женщинам. Если больной находится на гемодиализе, то доза не изменяется.

К частым негативным реакциям относятся:

• головная боль;
• головокружение;
• извращение вкуса;
• тремор;
• слезотечение;
• шум в ушах;
• «приливы» к лицу;
• учащенное сердцебиение;
• повышение артериального давления;
• тошнота;
• понос;
• озноб с повышением температуры;
• боли в мышцах;
• припухлость суставов;
• усиление слабости.

Фабразим (агалсидаза-бета) – получают из ДНК клеток китайского хомячка, отличается выраженными аллергическими проявлениями у пациентов, при внутривенном введении рекомендуется быть готовыми к проведению противошоковых мероприятий. Пока нет сведений о взаимодействии этих препаратов с другими лекарствами.

Теоретически не рекомендуется смешивать их в одном флаконе, применять на фоне лечения пациента:

Ожидается риск подавления активности ферментных препаратов. При выраженном болевом синдроме назначаются противосудорожные средства, анальгетики. Боли в суставах помогают снять нестероидные противовоспалительные средства. Проявления почечной недостаточности купируются введением ферментов. При сердечных симптомах дополнительно используются коронаролитики, противоаритмические препараты.

Прогноз

Современные исследования показывают успешное лечение болезни Фабри с помощью заместительной ферментной терапии. Контрольные анализы доказали нормализацию уровня в крови и приостановку развития заболевания. Если лечение начато своевременно, прогноз вполне благоприятный.

Женщин с болезнью Фабри наблюдают в период беременности. Угрозы для состояния здоровья матери и ребенка болезнь не представляет, хотя наблюдались случаи усиления протеинурии, гипертензии, психических изменений во время беременности и послеродовом периоде.

Главная проблема заболевания – сложности диагностики и дороговизна лечения (1 флакон Реплагала в 3,5 мл стоит от 125 до 168 тыс. руб.). Отсутствие своевременной терапии приводит к ранним осложнениям, снижению продолжительности жизни. В детском и юношеском возрасте пациенты не способны учиться, выполнять физическую работу, вести полноценную жизнь.

Болезнь Фабри: причины, симптомы, лечение

Болезнь Фабри (церамидтригексозидоз, болезнь Андерсона, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз) – это наследственное заболевание обмена веществ, связанное с накоплением гликосфинголипидов (вид жиров) в некоторых клетках организма человека. Чаще всего болезнь проявляет себя нарушением зрения, специфическими кожными изменениями в виде ангиокератом, почечной недостаточностью, проблемами с сердцем, поражением нервной системы. Заболевание носит прогрессирующий характер и сокращает продолжительность жизни. Однако, на сегодняшний день, достигнуты значительные успехи в лечении заболевания с помощью заместительной терапии. Из этой статьи Вы сможете узнать о причинах, признаках и методах лечения болезни Фабри.

Болезнь Фабри известна с 1898 года, когда была впервые описана врачами Фабри и Андерсоном, имя которых и носит. Это очень редкое заболевание, распространенность его составляет от 1 : 117 000 до 1 : 476 000 населения.

Заболевание относится к лизосомным болезням накопления. При болезни Фабри возникает дефицит или снижение активности фермента лизосом α-галактозидазы А. Из-за этого не полностью расщепляются гликосфинголипиды. Промежуточные продукты обмена жиров (глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид) откладываются в различных органах и тканях, вызывая нарушение их функции. Прежде всего, накопление происходит в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, клетках почек, сердечной мышцы, центральной нервной системе, клетках роговицы.

Причины

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования. Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри. Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Симптомы

Известно две формы заболевания:

• классическая: с началом в детском и подростковом возрасте, с полиорганным поражением;
• атипичная: с поздним началом и изолированным поражением одного органа (например, почек или сердца).

Хотя болезнь и передается по наследству, но ее проявления даже у членов одной семьи бывают различными. То есть совсем не обязательно, чтобы у одного больного одновременно наблюдались все симптомы заболевания. В большинстве случаев, при классической форме болезни Фабри симптомы со стороны различных органов и систем появляются постепенно, по мере прогрессирования заболевания.

При классической форме заболевание впервые дает о себе знать в детском возрасте (обычно до 10 лет).

Какие же клинические признаки поражения органов и систем при болезни Фабри? Это могут быть:

• кожные проявления: так называемые ангиокератомы. Это пятна на коже диаметром в несколько миллиметров разного цвета, от красного до синеватого. Пятна могут быть плоскими или несколько выступать над уровнем кожи. Они обычно располагаются на ягодицах, бедрах, в паху, в области пупка, на пальцах рук, на коленях и локтях, реже — на лице в виде «бабочки». При надавливании пятна не исчезают. Само по себе их наличие не доставляет беспокойства больному, кроме косметического дефекта. Появляются в детском возрасте и постепенно увеличиваются в размерах по мере взросления. Возможно появление подобных пятен на слизистой оболочке рта и конъюнктиве. По своему строению ангиокератомы представляют собой расширенные кровеносные сосуды, покрытые несколькими слоями кожи;
• полиневропатии: весьма характерный признак болезни Фабри. Проявляют себя следующим образом: больных беспокоит жгучая и сильная боль в конечностях. Боль возникает при небольшом болевом раздражении, при незначительном изменении температуры окружающей среды (особенно в ответ на теплую и горячую воду). Вместе с болями в кистях и стопах появляются ощущения жжения, покалывания, ползания мурашек (парестезии), которые подолгу не проходят, мучая больных. Помимо постоянных болей невропатического характера могут возникать болевые кризы: это мучительные боли в конечностях, отдающие в другие части тела, длящиеся от нескольких минут до нескольких дней, сопровождающиеся повышением температуры тела и СОЭ, не снимающиеся даже наркотическими препаратами. Кризы возникают в ответ на перемену погоды, физическую нагрузку, повышение температуры тела, стресс, прием алкоголя. Еще одним признаком полиневропатии при болезни Фабри является снижение или отсутствие потоотделения (гипо- или ангидроз);
• поражения центральной нервной системы: основной причиной «страдания» центральной нервной системы при болезни Фабри является отложение церамидов в стенках сосудов небольшого калибра. В результате этого возникают ишемические и геморрагические инсульты. Иногда болезнь дебютирует с развития инсульта. Все случаи инсультов у людей молодого возраста подозрительны в отношении болезни Фабри. Инсульты становятся причиной развития параличей, нарушения разборчивости и понимания речи, нарушения координации, судорожного синдрома. Если же недостаток кровоснабжения ткани мозга развивается постепенно, то тогда у больного исподволь ухудшается память, замедляются мыслительные процессы, возможно нарушение поведения и возникновение психических расстройств;
• поражение почек: начинается все с незначительной потери белка с мочой (в норме белок с мочой не выделяется). Это явление называется протеинурия. Постепенно протеинурия нарастает, с мочой теряется значительное количество белка, что приводит к отекам. Содержание белковых фракций в крови снижается. Постепенно почечные канальцы «забиваются», и развивается хроническая почечная недостаточность. И тогда организм не в состоянии избавиться от «шлаков», интоксикация нарастает. Кроме того, поражение почек приводит к возникновению артериальной гипертензии, то есть повышенного артериального давления, что может усугублять проявления заболевания со стороны центральной нервной системы и сердца. Единственный способ лечения терминальной почечной недостаточности – пересадка почки, либо таким больным показан постоянный гемодиализ. Довольно часто почечная недостаточность становится причиной смерти пациентов;
• поражение сердца: также может становиться причиной сокращения продолжительности жизни людей с болезнью Фабри. У большинства больных развивается утолщение (гипертрофия) стенок левого желудочка уже в молодом возрасте. Это состояние называется гипертрофической кардиомиопатией. Кровеносные сосуды сердца не в состоянии обеспечить необходимым количеством глюкозы такую толстую стенку миокарда. У таких больных появляются симптомы стенокардии, возможен даже инфаркт миокарда. Наряду с гипертрофией развивается фиброз, насосная функция сердца страдает, и появляется сердечная недостаточность. Нарушение питания стенок сердца приводит к возникновению нарушений сердечного ритма. Это может быть синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада, мерцание предсердий. Нарушения сердечного ритма могут стать причиной внезапной смерти таких больных. Иногда при болезни Фабри развивается поражение клапанов сердца и крупных сосудов – чаще это митральная недостаточность и стеноз аорты;
• офтальмологические нарушения: выявляются у 70-90% больных. Возникает помутнение роговицы в виде завитков. Возможно постепенное формирование катаракты, что, наряду с поражением сосудов сетчатки, становится причиной тяжелой потери зрения;
• поражение желудочно-кишечного тракта: не очень частый симптом при болезни Фабри. Возможны тошноты, рвоты (следует иметь в виду, что они могут быть связаны с интоксикацией из-за хронической почечной недостаточности), послабление стула вплоть до диареи;
• костно-суставные проявления: периодические боли в суставах, повышение температуры и СОЭ симулируют суставные болезни. Со временем возможно развитие деформации межфаланговых суставов кистей и стоп, асептического некроза головки бедренной кости. В результате обменных нарушений постепенно кальций «вымывается» из позвонков, и развивается остеопороз;
• нарушения в системе свертывания крови: заключаются в развитии тромбозов периферических вен. Возможны спонтанные тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии), от которых больной может погибнуть;
• нарушение слуха и координации: при болезни Фабри больные часто жалуются на шум в ушах, у них постепенно снижается слух. Из вестибулярных нарушений характерны частые головокружения и, вследствие этого, неустойчивость при ходьбе.

Заболевание протекает таким образом, что к 30-40 годам у больных имеется целый «букет» из различных симптомов. Обычно к этому возрасту при классической форме болезни больной страдает от выраженной почечной недостаточности и имеет ряд сосудистых проблем со стороны центральной нервной системы или сердца.

Следует помнить, что существуют атипичные варианты течения заболевания, при которых наблюдается поражение одного органа или системы. При этом болезнь проявляет себя уже в зрелом возрасте, например, внезапным инсультом в 40 лет или сердечной недостаточностью неясного генеза.

Диагностика

Кроме разнообразных клинических проявлений для подтверждения диагноза болезни Фабри, необходимо определение активности лизосомального фермента α-галактозидазы А в культуре клеток кожных фибробластов, лейкоцитах, сыворотке крови, плазме, любом биоптате (кожи, почек и др).

Молекулярно-генетические методы диагностики позволяют обнаружить мутацию в определенном участке Х-хромосомы. Такие методы позволяют проводить пренатальную (дородовую) диагностику для исключения заболевания у плода в семьях, где наблюдалась мутация.

Лечение

С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц. Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности. На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Наряду с заместительной терапией проводится симптоматическое лечение. Для уменьшения мучительных болей и парестезий используют антиконвульсанты (Карбамазепин, Габапентин, Прегабалин, Дифенин). Рекомендуется воздерживаться от физических нагрузок, избегать стрессов и изменений температуры. Также с обезболивающей целью используют пластыри и мази с лидокаином на зону локализации болевых ощущений.

Проблемы с почками и повышенное артериальное давление почечного генеза нивелируют путем применения ингибиторов АПФ (Рамиприл, Лизиноприл, Престариум, Энап) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (Ирбесартан, Валсартан, Лосартан). В случаях, когда почечная недостаточность достигает терминальной стадии, показан гемодиализ или пересадка почки.

Учитывая склонность к тромбообразованию, таким больным назначают постоянно принимать Аспирин, Кардиомагнил или Клопидогрель, чтобы предотвратить осложнения в виде тромбозов и тромбоэмболий. Эти меры одновременно служат профилактикой развития инсультов.

При нарушениях сердечного ритма используют антиаритмические препараты.

Косметические дефекты (ангиокератомы) могут быть удалены с помощью лазерной терапии.

Таким образом, болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание с поражением многих органов. Чаще всего оно проявляет себя уже в детском возрасте, но возможны и более поздние формы (особенно у женщин). Если болезнь не лечить, она становится причиной выраженной почечной или сердечной недостаточности, инсульта, тромбоэмболии, от которых больной может погибнуть. Применение заместительной терапии позволяет предотвратить грозные осложнений и увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.